Pittore, ispirato da Piero della Francesca, fu attivo nella bottega del Verrocchio insieme a Leonardo. Il padre di Raffaello, Giovanni Santi, lo descrisse insieme al Vinci, intorno al 1485, nel suo poema in onore di Federico da Montefeltro come «due giovin par d’etade e di amori».
Sposò nel 1493 Chiara, figlia di Luca Fancelli da Settignano.
A Firenze rimangono numerose sue opere fra le quali si possono ancora ammirare il Cenacolo nel Monastero di Sant’Onofrio, o di Fuligno, riscoperto nel XIX secolo e inizialmente attribuito a Raffaello, l’affresco con la Crocifissione in Santa Maria Maddalena de’ Pazzi, oltre ai dipinti conservati nella galleria Palatina di Palazzo Pitti e agli Uffizi.
Nella Madonna tra due angeli della National Gallery di Londra si tende a ravvisare la partecipazione di Leonardo giovane, almeno nel paesaggio.