Figlio di Filippo e allievo di Botticelli, risulta iscritto nel 1472 alla Compagnia di San Luca, come lo stesso Leonardo, di cui fu grande amico come dimostra l’interscambio di commissioni pittoriche. Nel 1478 era stata affidata a Leonardo la pala nella cappella di San Bernardo del Palazzo della Signoria, in un primo momento commissionata a Piero del Pollaiolo. Leonardo non completò l’opera pur avendo eseguito un cartone che, dopo un temporaneo affidamento dell’incarico al Ghirlandaio, fu usato da Filippino per ultimare l’opera nel 1485.
Nel 1501 Lippi gli lasciò l’esecuzione di una pala con la Sant’Anna per l’altare maggiore della Santissima Annunziata, opera che Leonardo intraprese senza arrivare a completarla.
Ugolino Verino (1438-1516) celebrò scherzosamente Filippino e Leonardo rispettivamente come «nuovo Apelle e nuovo Protogene» (ricordando quest’ultimo soprattutto per la sua proverbiale lentezza nel lavoro pittorico).
Fra le principali opere in Firenze: l’Apparizione della Vergine a San Bernardo (nella Badia Fiorentina), gli affreschi nella Cappella Brancacci al Carmine (accanto a quelli di Masaccio), la Madonna e Santi e l’Adorazione agli Uffizi, gli affreschi nella Cappella Strozzi in Santa Maria Novella. Nel Museo di San Gimignano si trova la sua Annunciazione.