Nel 1515 papa Leone X (Giovanni di Lorenzo di Piero de’ Medici, 1475-1521), recandosi a Bologna per incontrare il nuovo re di Francia Francesco I (futuro mecenate di Leonardo), soggiornò a Firenze, in Santa Maria Novella e poi nel Palazzo Medici di Via Larga. Il 30 novembre la città organizzò in suo onore straordinari festeggiamenti: alla scenografia e all’organizzazione dell’evento collaborarono anche vecchie e nuove conoscenze di Leonardo come Baccio d’Agnolo, Piero di Cosimo, Pontormo, Andrea del Sarto, Francesco Granacci, Jacopo Sansovino e Antonio da Sangallo il Vecchio. Nacque allora l’idea di ristrutturare la zona di Firenze compresa tra Piazza San Marco e Piazza San Lorenzo, completando anche la facciata di quest’ultima chiesa.
Leonardo lavorò a un progetto articolato in più parti, che prevedeva i seguenti interventi: la costruzione di un nuovo palazzo mediceo di fronte a quello di Cosimo il Vecchio (l'attuale Palazzo Medici Riccardi); la demolizione della chiesa di San Giovannino (edificata nel 1351, e tuttora esistente, con il fronte ristrutturato intorno al 1843, in Via Martelli all'angolo con Via Gori) e la sua ricostruzione di fronte al nuovo palazzo mediceo; una facciata per San Lorenzo, con l’ampliamento della piazza; un nuovo assetto per la zona di San Marco, comprese le Stalle Medicee che Leonardo definì, nel Codice Atlantico, "Stalle del Magnifico", poiché erano state volute da Lorenzo di Piero de’ Medici, nipote del papa ed eletto in quello stesso 1515 Governatore di Firenze. Tra il 1515 e il 1516 fu in effetti costruito un edificio tra San Marco e la Santissima Annunziata che corrispondeva allo schizzo di Leonardo. Nell’antica Via del Maglio (dal 1877 Via Lamarmora, nel tratto recentemente intitolato a Giorgio La Pira), alla metà del Cinquecento fu trasferito il Serraglio dei leoni. Nel 1592 Ferdinando I de’ Medici fece edificare le attuali scuderie. Ancora oggi il complesso architettonico, che include il Rettorato dell’Università, l’Istituto Geografico Militare e il convento della Santissima Annunziata, costituisce un’area di straordinario interesse per la visita e le ricerche dei luoghi riferiti a Leonardo.
Agli stessi progetti furono interessati anche altri architetti, come Antonio da Sangallo, Baccio d’Agnolo, e soprattutto Michelangelo, al quale fu poi commissionata la facciata di San Lorenzo, mai realizzata; il modello in legno è conservato nel Museo di Casa Buonarroti in Via Ghibellina.
Nel luogo in cui Leonardo aveva progettato, verso il 1515, il nuovo Palazzo Mediceo furono costruiti e ristrutturati successivamente gli attuali Palazzo Panciatichi, sede del Consiglio Regionale della Toscana, e Palazzo Capponi-Covoni. Notevole interesse riveste quest’ultimo, per un intreccio di rapporti tra i diversi proprietari, lo stesso Leonardo e famiglie storiche fiorentine, come i Tani e quindi i Portinari, direttori del Banco Medici a Bruges, attraverso cui Leonardo chiedeva informazioni relative al pattinare sul ghiaccio nelle Fiandre. Fra questi, ancora, si possono ricordare Andrea di Paolo Carnesecchi, console della Repubblica Fiorentina a Costantinopoli negli anni in cui Leonardo progettava il ponte per il sultano di quella città e, indirettamente, gli stessi Capponi, discendenti di quel Neri di Gino Capponi che, «essendo commissario generale dei fiorentini disfece le armate del duca di Milano alla battaglia di Anghiari» (raffigurata da Leonardo nel "sontuoso cartone" eseguito in Santa Maria Novella e ricordato nel ‘700 in Palazzo Medici Riccardi). Queste tracce risultano tanto più evocative in quanto la sede del Consiglio Regionale e il "Chanto di Via Largha" si trovano a pochi metri dalla "casa di Piero di Braccio Martelli" (dove oggi ha sede il Liceo intitolato a Galileo, confinante con l’Osservatorio Ximeniano, istituto specializzato in meteorologia e geofisica), in cui Leonardo trascorse molti anni del suo secondo periodo fiorentino.