Dopo che la Signoria gli aveva commissionato la Battaglia di Anghiari, il 24 ottobre 1503 Leonardo ricevette le chiavi della Sala del Papa in Santa Maria Novella, dove avrebbe dovuto elaborare il cartone preparatorio della grande pittura murale, prevista sulla parete orientale della Sala Grande di Palazzo Vecchio, in uno spazio di metri 18,8 di larghezza per 8 di altezza.
Nel febbraio 1504 si registrano pagamenti per «fare el ponte al detto cartone» e per molti altri lavori e spese preliminari.
Il cartone fu poi trasportato in Palazzo Vecchio, dove servì per il "riporto" sul muro della composizione della Battaglia di Anghiari. Nella stessa Sala, insieme al cartone di Michelangelo per la Battaglia di Cascina, costituì quella meraviglia che Benvenuto Cellini definì la "Scuola del mondo" per l’influenza che esercitò sugli artisti che l’ammirarono. Attualmente non sappiamo dove si trovi, ma è difficile credere che sia andato perduto.
Santa Maria Novella aveva sicuramente rappresentato per Leonardo una lezione fondamentale nelle diverse espressioni artistiche del primo Rinascimento, con la facciata dell’Alberti (commissionata dai Rucellai), la cappella Gondi (progettata da Sangallo, con un Crocifisso del Brunelleschi), la cappella Tornabuoni (con gli affreschi del Ghirlandaio), il Crocifisso di Giotto nella sacrestia, la Trinità di Masaccio (fondamentale anche per la concezione prospettica), il pulpito brunelleschiano, la cappella Rucellai (con la Madonna in trono di Cimabue, poi trasferita agli Uffizi), il chiostro verde con gli affreschi di Paolo Uccello (fra cui lo straordinario Diluvio), il Cappellone degli Spagnoli (affrescato da Andrea di Bonaiuto).